L’intelligenza Artificiale (Artificial Intelligence, AI) ha trasformato vari campi, tra cui l’assistenza sanitaria, con il potenziale di migliorare la cura dei pazienti e la loro qualità della vita. Le sue applicazioni hanno un enorme potenziale anche nell’efficientare le attività di farmacovigilanza, contribuendo a migliorare la conoscenza del profilo beneficio/rischio dei farmaci nella reale pratica clinica. I campi di applicazione dell’AI in farmacovigilanza sono molteplici e, tra questi, vi sono in primis l’automatizzazione del case processing e del case causality assessment degli Individual Case Safety Reports (ICSRs). Inoltre, l’apprendimento automatico (Machine Learning, ML), in combinazione con l’elaborazione del linguaggio naturale (Natural Language Processing, NLP) e l’estrazione dei dati (Data mining), per studiare le sospette reazioni avverse (Adverse Drug Reactions, ADRs) nelle banche dati di segnalazione spontanea (spontaneous reporting databases) così come nelle cartelle cliniche elettroniche (Electronic Health Records, EHRs), nelle banche di dati di reclami (Claim databases) e nei social media, hanno il potenziale di migliorare la caratterizzazione delle sospette ADRs note e rilevare nuovi segnali di allarme. Per perseguire tale scopo, tuttavia, serve una stretta collaborazione tra gli esperti di farmacovigilanza e gli esperti nel campo dell’AI, che porti entrambe le figure a trovare modi per migliorare la capacità di analizzare le grandi quantità di dati a loro disposizione.
Oggi si fa un gran parlare di Intelligenza Artificiale, ma cosa si intende esattamente con questo termine?
L’Intelligenza Artificiale (Artificial Intelligence, AI) è un ramo della scienza informatica che coinvolge la capacità di una macchina, tipicamente un computer, di emulare aspetti specifici del comportamento umano e di affrontare compiti che normalmente sono considerati principalmente derivanti dall’attività cerebrale umana. L’AI comprende diverse tecniche come l’apprendimento automatico (Machine Learning, ML), il Deep learning (DL) e il trattamento del linguaggio naturale (Natural Language Processing, NLP). Più in dettaglio, il NLP è il ramo dell’Al focalizzato sull’insegnamento alle macchine della comprensione, interpretazione e generazione del linguaggio umano; il ML è un sottoinsieme dell’Al che coinvolge sistemi che possono imparare da soli, mentre il DL è un sottoinsieme del ML che utilizza modelli costruiti su reti neurali profonde per rilevare modelli con minimo coinvolgimento umano.
Quali sono le fonti di dati in farmacovigilanza su cui è possibile applicare gli strumenti dell’AI?
La farmacovigilanza è fondamentalmente una scienza basata sui dati, in quanto richiede la raccolta, la gestione e l’analisi di una grande quantità di dati raccolti da una vasta gamma di fonti diverse. Il principale tipo di dati utilizzati in farmacovigilanza è rappresentato dagli Individual Case Safety Reports (ICSRs), ovvero segnalazioni di sospetti eventi avversi raccolti attraverso più canali, aggregati e organizzati in grandi banche dati (spontaneous reporting databases) e costantemente monitorati per rilevare i segnali di sicurezza. Un ICSR contiene informazioni sul paziente, sull’evento avverso, sul medicinale e sul segnalatore.
Gli ICSRs provengono da una moltitudine di fonti, tra cui cartelle cliniche elettroniche (Electronic Health Records, EHRs), registri dei pazienti (Patient Registries), programmi di assistenza ai pazienti (Patient Support Programs), letteratura scientifica pubblicata o direttamente dai pazienti attraverso i social media. Gli ICSRs sono raccolti in tutto il mondo e sono caratterizzati da eterogeneità di formato, linguaggio e caratteristiche uniche dei sistemi sanitari da cui originano. Gli eventi avversi in essi contenuti devono essere identificati e analizzati, al fine di individuare potenziali problemi di sicurezza emergenti nei farmaci e nei vaccini.
Quali sono le ragioni che fanno ancora oggi degli ICSRs una fonte preziosa di dati sulla sicurezza dei farmaci e perché gli si applicano gli strumenti dell’AI?
Com’è noto, per lo più i nuovi segnali relativi alla sicurezza dei farmaci emergono dopo la loro approvazione e gli ICSRs hanno una lunga e rodata capacità di identificare potenziali segnali di allarme, motivo per cui rimangono la fonte principale di nuove informazioni sul profilo di sicurezza dei farmaci.
Vi è un numero crescente e una varietà di fonti di dati che necessitano di essere valutati, e questo si traduce in un numero in aumento di ICSRs che devono essere processati, sottomessi e valutati per la ricerca dei segnali di sicurezza, sia dall’industria farmaceutica che dagli enti regolatori. Ciò comporta di riflesso costi aumentati e carichi di lavoro maggiori per un numero limitato di esperti nella sicurezza dei farmaci.
Nonostante il crescente interesse nell’identificazione e nella valutazione dei segnali di sicurezza basati sull’analisi delle fonti di dati di popolazione (population-based), gli ICSRs continueranno probabilmente a rivestire un ruolo importante come sistema di allarme precoce dei segnali di sicurezza dei farmaci, in particolar modo per gli eventi avversi rari.
La sfida principale della farmacovigilanza è quella di dare un senso a questi dati sempre più ingenti e eterogenei, al fine di trovare in modo rapido e affidabile segnali di sicurezza sui farmaci. Di fatto, l’AI applicata alla farmacovigilanza può dare una soluzione a tre sfide crescenti che la riguardano e che mettono in difficoltà i metodi epidemiologici e statistici tradizionali: l’aumento costante del volume dei dati, la forma non strutturata di molti di questi dati e la velocità dell’aggiornamento degli stessi. Considerato che la routine
Quali sono le fasi che caratterizzano la gestione degli ICSRs nell’ambito del processo di farmacovigilanza?
Sono essenzialmente due: il Case processing e il Case Causality Assessment.
Il Case processing si sostanzia in quattro attività principali, ovvero Case intake, evaluation, follow-up e distribution. Il case intake presuppone l’identificazione dei quattro elementi necessari affinchè l’ICSR sia considerato valido dal punto di vista regolatorio, ossia la presenza di un segnalatore e un paziente identificabili, un evento avverso e un medicinale sospetto. Sebbene questi quattro elementi sono quelli minimi per la sottomissione dell’ICSR, esso deve contenere tutte le informazioni rilevanti sul caso quando queste sono disponibili. Il case evaluation riguarda la valutazione della gravità (seriousness) dell’evento avverso segnalato, della prevedibilità (expectedness) sulla base delle informazioni contenute nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) e del nesso di causalità (causal association) sulla scorta delle informazioni contenute nell’ICSR, nella etichetta, ecc. Inoltre, allo scopo di ottenere informazioni mancanti viene effettuato il follow-up degli ICSRs ed infine l’ICSR viene inviato all’agenzia regolatoria. Ad oggi, gli ICSR si caratterizzano per una certa standardizzazione nel formato di trasmissione (ICH E2B). Tuttavia, a fronte di tale standardizzazione, che prevede la presenza di elementi racchiusi in campi strutturati, vi è la presenza di una descrizione narrativa del caso non strutturata, che racchiude informazioni preziose non codificate in campi strutturati.
Il Case Causality Assessment, ovvero la valutazione del nesso di causalità del caso tra il farmaco e l’evento avverso segnalato, avviene sia nell’ambito dell’industria farmaceutica che all’interno della Food and Drug Administration (FDA). La valutazione degli ICSRs per il nesso di causalità si basa ancora principalmente sul giudizio degli esperti in farmacovigilanza.
Quali sono gli esempi di applicazione degli strumenti dell’AI in farmacovigilanza?
Nell’industria farmaceutica, c’è un grande interesse per l’AI in farmacovigilanza e l’area di attenzione prevalente è il Case processing. Attualmente, le aree di attività di AI in farmacovigilanza comprendono lo screening dei digital media, l’estrazione e la classificazione dei dati dai documenti di origine, la verifica per i report duplicati, la validazione dei report, il triage e la valutazione iniziale, data entry, valutazione medica, inclusa la causalità, e codificare gli eventi avversi in termini di medici standardizzati. Applicazioni di AI in farmacovigilanza da parte dell’industria farmaceutica, come l’ICSR processing, la valutazione della gravità e il causality assessment, sono state presentate in articoli.
Qual è l’esperienza delle agenzie regolatorie nell’applicazione dell’AI in farmacovigilanza?
In tale scenario, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha svolto un ruolo di pioniere, poiché ha applicato l’AI agli ICSRs per alcuni decenni al fine di aumentare l’efficienza e il valore scientifico dell’analisi. A causa della grande quantità di Reports che vengono presentati attraverso il FDA Adverse Event Reporting System all’anno, la FDA si trova in un ambiente completamente simile a quello dell’industria farmaceutica per quanto riguarda le attività di case processing e causality assessment degli ICSRs, entrambi crescentemente impegnativi e impegnativi. Dal 2011, anno in cui il NLP e l’ML sono stati utilizzati per classificare gli eventi avversi identificati in ICSRs come possibile anafilassi dopo la vaccinazione contro l’influenza H1N1, gli sforzi principali dell’FDA relativi all’applicazione dell’AI agli ICSRs sono stati: sviluppo e NLP per l’estrazione di caratteristiche cliniche e di ML per l’esecuzione di casi specifici; NLP applicato tramite algoritmo di raggruppamento statistico/analisi di rete per identificare i reports di condizioni mediche simili; l’NLP è stato inoltre utilizzato per estrarre informazioni sul nesso temporale; l’estrazione e la codifica di informazioni demografiche e concetti clinici; l’NLP e l’ML sono stati applicati per sintetizzare le caratteristiche chiave; l’ML è stato inoltre responsabile della previsione di quali ICSR sarebbero stati più utili per il CA; l’estrazione e la codifica degli eventi avversi dall’etichetta; lo sviluppo di un algoritmo di de-duplicazione specifico; l’estrazione e la visualizzazione di dati clinici; l’algoritmo è stato poi utilizzato nella classificazione dei cosiddetti dati sostitutivi. Tuttavia, va notato che l’integrazione di questi algoritmi “non perfetti” nel flusso di lavoro attuale e nella tecnologia dell’informazione rappresenta una sfida continua che possiede un percorso di miglioramento reale associato.
Quali sono le limitazioni dell’utilizzo dell’AI in farmacovigilanza e le sfide future?
Poiché oggi disponiamo di un sistema di intelligenza artificiale imperfetto, in quanto l’AI non raggiunge i livelli di prestazioni richieste per la piena automazione, la soluzione per superare questa limitazione è quella prevedere comunque il coinvolgimento dell’uomo nel ciclo (human-in-the-loop), così da garantire la qualità senza ridurre l’efficienza ottenuta dall’algoritmo di AI. L’esperto umano non deve fare il lavoro che la macchina (computer) può fare bene e in maniera efficiente da sola, di contro la macchina non dovrebbe fare il lavoro che l’esperto umano può fare benissimo. In altre parole, la soluzione più vantaggiosa per l’intero processo è quella di una sintesi armonica tra le due componenti, macchina e uomo.
Un’altra limitazione relativa all’implementazione degli strumenti dell’AI in farmacovigilanza è rappresentata dal fatto che gli esperti di farmacovigilanza sono per tradizione reclutati principalmente da discipline cliniche, con una formazione limitata in approcci quantitativi e computazionali all’analisi dei dati.
A fronte di ciò, sia nell’industria farmaceutica che nelle agenzie regolatorie, è necessario favorire la formazione in AI degli esperti di farmacovigilanza e parallelamente il reclutamento mirato di specialisti in AI così da creare una stretta collaborazione tra gli esperti di farmacovigilanza e gli esperti nel campo dell’AI, che porti entrambe le figure a trovare modi per migliorare la capacità di analizzare le grandi quantità di dati a loro disposizione.
Riferimenti scientifici
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